ZonMW Open Competitie voor een breed scala aan projecten

Eiwitprofielen als nieuwe informatiebron voor beroerte en dementie

Prof. Dr. G.J. Biessels, UMC Utrecht, Prof. dr. Y.M. Ruigrok, UMC Utrecht, Dr. B.M. Tijms, Amsterdam UMC

Afwijkingen in kleine bloedvaten in de hersenen, bekend als small vessel disease (SVD), zijn een belangrijke oorzaak van beroertes en dementie. De ernst en de gevolgen van SVD verschillen sterk per patiënt, waardoor de diagnose vaak lastig is. Het team onder leiding van Geert Jan Biessels, hoogleraar Cerebrovasculaire Ziekten en Cognitie, richt zich op het begrijpen van deze verschillen. De variatie tussen patiënten wordt waarschijnlijk verklaard door verschillen in onderliggende ziekteprocessen. Eiwitprofielen in het bloed kunnen waardevolle inzichten verschaffen in deze processen. Met het PROMISE-SVD-project wil het team deze eiwitprofielen gebruiken om verschillende subgroepen van SVD te identificeren. Ze verwachten verschillen te zien in genetische aanleg, scanafwijkingen en ernst van de ziekte. Daarnaast kunnen deze eiwitprofielen nieuwe inzichten bieden in de oorzaken van SVD, wat bijdraagt aan verbeterde en gepersonaliseerde behandelingen.”

Chemische kennis gebruiken om een medisch probleem op te lossen

Prof. Dr. L. Meyaard, UMC Utrecht, Prof. Dr. S.I. van Kasteren, Leiden University, Dr. M. van der Vlist, UMC Utrecht

Immuungemedieerde ontstekingsziekten (IMID’s) treffen 5-7% van de Westerse bevolking. IMID’s vormen een chronische, klinisch diverse groep aandoeningen en veel patiënten hebben nog steeds geen goede behandelingsmogelijkheden. Stimulatie van immuuncheckpointreceptoren is een nieuwe strategie om ontstekingen in IMIDs te onderdrukken. De ontwikkeling van therapeutische checkpointstimulatoren om ontstekingen te onderdrukken is een uitdaging. In tegenstelling tot de meeste receptoren begrijpen wetenschappers niet hoe de concentratie of bindingssterkte van natuurlijke stimulatoren deze checkpoints beïnvloedt. Met behulp van een recent ontwikkelde microscopietechniek en een unieke set van checkpointreceptorbinders zal het team de gedetailleerde kenmerken bestuderen van de bindmiddel-receptorinteractie die de functie van het immuuncheckpoint bepalen. Met deze kennis wil het team checkpoint-stimulatoren chemisch synthetiseren voor toekomstig therapeutisch gebruik bij ontstekingsziekten.

Kraken van de code van vroege ontwikkeling

Prof. Dr. P.J. Coffer, UMC Utrecht, Dr. M.S. Bauer, Technische Universiteit Delft, Dr. K.F. Sonnen, Hubrecht Instituut

Hoe werken metabolische processen en signaalwegen in zoogdierembryo’s samen om de vroege ontwikkeling te sturen? Het onderzoeksteam van Paul Coffer werkt samen met teams van het Hubrecht Instituut en de TU Delft om deze vraag te beantwoorden. Dit project integreert biologie, biochemie en computationele modellering om nieuwe, nog niet in kaart gebrachte gebieden in de ontwikkelingsbiologie te verkennen. De teams richten zich op de studie van somieten – structuren waaruit botten, spieren en wervels ontstaan. Specifieke genen en signalen reguleren dit proces, maar recent onderzoek suggereert dat metabolisme ook een cruciale rol speelt. “Door de interactie tussen metabolisme en genactiviteit te bestuderen, proberen we te verklaren hoe cellen hun lot bepalen en zichzelf organiseren tijdens de ontwikkeling”, legt Paul Coffer, hoogleraar Celbiologie, uit. “Met behulp van geavanceerde technieken, zoals single-cell imaging en biochemische hulpmiddelen, zullen we onderzoeken hoe metabole enzymen genregulatie beïnvloeden. Deze kennis vergroot niet alleen ons begrip van aangeboren aandoeningen, weefselregeneratie en stamceltherapie, maar biedt ook waardevolle inzichten voor bio-engineering toepassingen.”

Genactiviteit bestuderen in hartweefsel

Prof. dr. L.W. van Laake, UMC Utrecht, Prof. L.H. Franke, Universitair Medisch Centrum Groningen

Gevorderd hartfalen is een levensbedreigende aandoening waarvoor vaak harttransplantatie of andere ingrijpende behandelingen nodig zijn. Genetische variaties in het DNA kunnen iemands vatbaarheid voor gevorderd hartfalen of de progressie van de ziekte beïnvloeden. Er is echter weinig bekend over welke genetische variaties een rol spelen bij gevorderd hartfalen, waardoor het moeilijk is om het risico van patiënten of de optimale behandelingen te beoordelen. In het SPAR-HF project zal het team van Linda van Laake geavanceerde technologieën gebruiken om de genactiviteit in menselijke hartweefsels ongekend gedetailleerd te bestuderen. Deze innovatieve aanpak zal het team helpen bij het identificeren van nieuwe genetische variaties die ten grondslag liggen aan gevorderd hartfalen. Het team is vooral gemotiveerd om de mechanismen achter idiopathische gedilateerde cardiomyopathie – een van de meest voorkomende maar slecht begrepen vormen van hartfalen – te begrijpen. Deze kennis kan ook helpen verklaren hoe andere vormen van hartfalen zich ontwikkelen en nieuwe therapeutische doelwitten identificeren om de voortgang van de ziekte te voorkomen.

Onderzoek naar de impact van seksueel misbruik op endometriose

Prof. dr. J.J. van Os, UMC Utrecht, Dr. N. van Hanegem, UMC Utrecht, Dr. J. van ’t Hooft, Amsterdam UMC, Dr. A. Romano, Maastricht UMC+, Dr. G.S. Steba, UMC Utrecht, Dr. I. Bicanic, UMC Utrecht

Seksueel misbruik in de kindertijd en endometriose zijn beide geassocieerd met ontregeling van het stresssysteem. Onze hypothese is dat chronische stress geassocieerd met seksueel misbruik in de kindertijd progressie van endometriose kan veroorzaken. We zullen de invloed van seksueel misbruik in de kindertijd op endometriose bestuderen door hormoonontregeling en veranderingen in genetische expressie (epigenetica). Het team zal bloed, endometriumweefsel en endometriose monsters van getroffen vrouwen verzamelen en vergelijken tussen vrouwen die wel en vrouwen die geen seksueel misbruik hebben meegemaakt. Ze zullen ook de prevalentie van seksueel misbruik onder endometriosepatiënten onderzoeken en werken aan het verbeteren van de identificatiemethoden voor misbruik in de klinische praktijk. Dit onderzoek kan de basis leggen voor nieuwe behandelstrategieën.

Het oplossen van endo-lysosomale afhankelijkheden en doelwitten in alvleesklierkanker

Prof. dr. J.J.C. Neefjes, Leids Universitair Medisch Centrum, dr. N. Liv, UMC Utrecht

Pancreas adenocarcinoom (PDAC) heeft een extreem slechte prognose en er is dringend behoefte aan originele therapeutische perspectieven. Alvleesklierkankercellen zijn sterk afhankelijk van de herbedrading van hun spijsverteringssysteem, de endo-lysosomale route, om metabole voordelen te behouden in hun voedselarme omgeving. Het targeten van de endo-lysosomale afhankelijkheden van PDAC-cellen biedt dus een origineel perspectief en heeft het potentieel om baanbrekende behandelingsmogelijkheden te creëren. Hier combineert het team synergetische expertise in kankercelbiologie, biochemie, genoombewerking en geavanceerde microscopie om: nieuwe endo-lysosomale eiwitten te identificeren die door PDAC-cellen worden gebruikt om metabolisch voordeel te behalen, de regulatie van endo-lysosomale paden door PDAC-drivergenen op te lossen en therapeutische strategieën te ontwikkelen om de endo-lysosomale functie in PDAC te targeten. Dit nieuwsgierigheid-gedreven project zal niet-herkende mechanismen onthullen die het metabolisme van kankercellen in PDAC reguleren en nieuwe wegen openen voor therapeutica.”

Het effect van microplastics op longcellen

Prof. B.N. Melgert, Rijksuniversiteit Groningen, Dr. S. Prekovic, UMC Utrecht

Deze onderzoeksteams onderzoeken of en hoe microplastics longcellen kunnen aantasten, met een specifieke focus op longcellen die al kankerverwekkende DNA-veranderingen hebben. Microplastics zijn overal: in de lucht, het water en zelfs in ons lichaam. De Rijksuniversiteit Groningen en het UMC Utrecht onderzoeken of het inademen van microplastics pre-kanker longcellen kan veranderen, waardoor ze mogelijk veranderen in snelgroeiende kankercellen. Het project heeft twee hoofddoelen: ten eerste onderzoeken hoe microplastics het gedrag en de genactiviteit beïnvloeden van longcellen die DNA-veranderingen hebben, die mogelijk tot kanker kunnen leiden; en ten tweede onderzoeken hoe deze microplastics het omringende longweefsel veranderen, wat mogelijk de ontwikkeling en verspreiding van kanker vergemakkelijkt. Door hun expertise in longbiologie en kankeronderzoek te combineren, hoopt het team nieuwe manieren te vinden om kanker te voorkomen of te behandelen. Dit onderzoek is belangrijk omdat er weinig bekend is over de gezondheidsrisico’s van milieuverontreinigende stoffen zoals microplastics. Daarom hebben de resultaten van dit onderzoek de potentie om het beleid over plasticgebruik te beïnvloeden.

Nieuwe (immuun)therapiebenaderingen in dikkedarmkanker met behulp van gerichte eiwitafbraak

Prof. dr. M.M. Maurits, UMC Utrecht, Prof. dr. M. Vermeulen, Nederlands Kanker Instituut, Dr. D.S. Thommen, Nederlands Kanker Instituut

De huidige precisiegeneeskunde blokkeert gewoonlijk de functie van specifieke eiwitten. Ondanks successen blijven veel patiënten zonder respons en bovendien veroorzaken deze behandelingen vaak ernstige bijwerkingen en toxiciteit. In dit project richt het team zich op een nieuwe strategie om kankercellen te verstoren, waarbij doeleiwitten op het celoppervlak door de cel zelf worden verwijderd en vernietigd. Een belangrijk doel van dit project is om een diepgaand begrip te krijgen van hoe deze strategie werkt en hoe deze aanpak geoptimaliseerd kan worden voor de behandeling van kankercellen terwijl gezonde weefsels gespaard blijven.

Genomic profiling en daaropvolgende ex situ behandeling van beschadigde menselijke donorlevers

Prof. E. Berezikov, Universitair Medisch Centrum Groningen, Prof. F. Kuipers, Universitair Medisch Centrum Groningen, Prof. V.E. de Meijer, Universitair Medisch Centrum Groningen, Prof. ir. J. de Ridder, UMC Utrecht, Dr. B.J. Tops, Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie.

Levertransplantatie is de enige levensreddende behandeling voor patiënten met een terminale leverziekte. Helaas overlijdt momenteel 15% van de patiënten die een transplantatie nodig hebben terwijl ze wachten op een donorlever. Tegelijkertijd wordt 40% van de beschikbare donorlevers niet gebruikt omdat ze niet voldoen aan strenge kwaliteitscriteria. Het team heeft aangetoond dat de kwaliteit van donorlevers kan worden beoordeeld door ze op een pomp te plaatsen, een proces dat normotherme machinale perfusie (NMP) wordt genoemd. NMP is echter tijdrovend, duur en het is moeilijk om van tevoren te voorspellen of het effectief zal zijn voor een bepaalde donorlever. In dit project wil het team een op genomica gebaseerde voorspeller ontwikkelen op basis van genexpressie en DNA-methyleringsgegevens. Dit instrument zal helpen bij het verbeteren van de selectie van donorlevers die geschikt zijn voor transplantatie, waardoor onnodige NMP-procedures worden vermeden, uiteindelijk het aantal transplanteerbare levers zal toenemen en de sterfte op de wachtlijst zal afnemen.

Doel van het ZonMw Open Competitie programma

Het ZonMw Open Competitie programma beoogt ruimte te bieden aan nieuwsgierigheidsgedreven en creatieve samenwerking tussen onderzoekers, die leidt tot grensverleggende wetenschap. Het programma richt zich specifiek op onderzoekers uit twee of meer disciplines die synergetisch excellente teamwetenschap bevorderen. Aanvragen worden beoordeeld en gerangschikt op basis van de criteria relevantie en kwaliteit. Kennisbenutting en participatie zijn ook belangrijke evaluatiepunten. Alle gehonoreerde aanvragen bevatten een gedegen plan voor kennisbenutting en participatie, afgestemd op de onderzoeksdoelstellingen.