Levertumororganoïden wijzen op mogelijke behandeling

Jaarlijks wordt bij zes tot acht kinderen in Nederland een kwaadaardige levertumor vastgesteld. De behandeling bestaat uit chemotherapie en een operatie en omvat vaak een levertransplantatie. Deze ingrijpende operatie betekent dat kinderen hun hele leven medicijnen moeten gebruiken die hun afweer onderdrukken. Daarbij is de kans op overleving bij de hoog-risico variant verre van optimaal. Het vinden van nieuwe behandelingen is dan ook van groot belang.

Kweken van mini-tumoren

Organoïden spelen een steeds grotere rol in het kinderoncologisch onderzoek. De mini-tumoren bieden niet alleen inzicht in het ontstaan en de groei van een tumor, maar maken ook het testen van medicijnen mogelijk. Thomas Kluiver, promovendus, en Yuyan Lu, postdoctoraal onderzoeker uit de Peng-groep hebben de afgelopen vier jaar deze tumor organoïden onderzocht met behulp van verschillende zogenaamde sequentietechnieken. Ze gebruikten deze organoïden ook om verschillende medicijnen op te testen. Ze vonden dat een ‘small molecule’ groep genaamd HDAC remmers, bijzonder effectief is tegen deze vorm van leverkanker.

Vandaag zijn de resultaten van het door KiKa, Oncode Accelerator en de Prinses Máxima Centrum Foundation (Kus van Kiki) mogelijk gemaakte onderzoek gepubliceerd in Nature Communications. De resultaten worden samen met een aanvullend onderzoek van de Nusse-groep van de Stanford University uit de Verenigde Staten in het vakblad gedeeld.

Tumordiversiteit begrijpen

Een hepatoblastoom bestaat uit verschillende type tumorcellen: embryonale en foetale cellen. Om een organoïde uit een biopt van een kind te kunnen kweken, moet voor beide typen cellen de juiste omstandigheden worden gevonden. Kluiver: ‘Nu we deze omstandigheden hebben gevonden, kunnen we oneindig veel onderzoeksmateriaal kweken uit een klein stukje tumorweefsel. We gebruikten RNA-analyse om twee typen tumorcellen te identificeren, die verschillen in cellulaire kenmerken.’ De RNA-analyses leverden grote hoeveelheden data en inzichten op. Postdoctoraal onderzoeker dr. Stephanie Schubert speelde een belangrijke rol bij de analyse van deze data.

Het team identificeerde ook specifieke biomarkers voor deze twee typen tumorcellen. Met deze herkenningspunten konden de onderzoekers de twee typen tumorcellen gemakkelijk onderscheiden en hun samenstelling bepalen in tumorweefsel van kinderen. Deze biomarkers zijn momenteel opgenomen in het protocol van het Laboratorium voor Kinderoncologie in het Máxima. Hun mogelijke klinische toepassing wordt internationaal verder onderzocht, in samenwerking met prof. dr. Ronald de Krijger, patholoog in het Máxima Centrum, die ook voorzitter is van het Europese centrale pathologie review panel voor de Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT).

Medicijn screening

De onderzoekers gebruikten deze organoïden vervolgens om mogelijke nieuwe behandelingen voor kinderen vast te stellen. Dit deden zij samen met de medicijn screening faciliteit in het Máxima. Lu vertelt: ‘We testten ruim 200 medicijnen op elf verschillende organoïde modellen. Niet iedere tumor is namelijk hetzelfde. We zagen dat HDAC remmende medicijnen het effectiefst beide typen tumorcellen doodden. We zagen ook dat de embryonale en foetale tumor cellen gevoelig waren voor FGFR en EGFR remmers. Daardoor weten we nu dat de aan deze medicijnen gekoppelde EGF/FGF signalering een rol speelt bij het ontstaan van de tumorcellen. Deze nieuwe informatie kunnen we weer gebruiken in verder onderzoek.’

Van lab naar kliniek

Het Prinses Máxima Centrum is een ziekenhuis waar onderzoek verweven is met de kliniek. Dit onderzoek is een voorbeeld van hoe ontdekkingen in het laboratorium kunnen leiden tot veranderingen in de behandeling. Dr. Weng Chuan Peng, onderzoeksgroepleider, en dr. József Zsiros, kinderoncoloog gespecialiseerd in levertumoren, maken deel uit van de SIOPEL-strategiegroep voor levertumoren bij kinderen. Een studiegroep onder leiding van Zsiros werkt aan een klinische studie die voortbouwt op de resultaten van deze studie. Zsiros legt uit: ‘De studie bevindt zich momenteel in een vergevorderd stadium van voorbereiding. We willen het door ons gevonden geneesmiddel toevoegen aan de bestaande chemotherapiebehandeling en onderzoeken of de respons en overleving van kinderen met hoog-risico levertumoren verbetert.’

Peng voegt hieraan toe: ‘Door nauw samen te werken met het gemeenschappelijke doel om klinische verbeteringen te bereiken, hopen we een verschil te maken voor kinderen met leverkanker. We delen onze bevindingen regelmatig met klinische onderzoekers via SIOPEL. Deze gezamenlijke aanpak maakt ons een gewaardeerde speler op het internationale toneel.’