10 mei 2021

Bij kinderkanker zijn cellen vaak blijven steken in de ontwikkeling tijdens de zwangerschap waardoor ze ongecontroleerd blijven groeien. Dankzij een nieuwe technologie is het nu mogelijk deze voorlopercellen in kaart te brengen. Drie Máxima-researchers vertellen over hun recente bevindingen met deze nieuwe techniek: single cell sequencing. Jan Molenaar: ‘Deze kennis leidt tot beter begrip van het ontstaan van de ziekte, en daarna hopelijk tot een betere behandeling.’

Alle cellen in een tumor verschillen enorm in hun functie, gedrag en genetische blauwdruk. Single cell sequencing is een techniek die kijkt naar welke genen actief zijn om zo verschillende soorten cellen binnen een weefsel te herkennen. De technologie wordt inmiddels veel gebruikt in het Máxima, zowel in tumoren als bij het bestuderen van weefsel in de embryonale ontwikkeling.

Met single cell sequencing kunnen onderzoekers bepalen uit welke voorlopercellen een tumor is ontstaan. Door ze te vergelijken met gezonde cellen kunnen uiteindelijk nieuwe therapieën worden ontwikkeld. Marc van de Wetering, senior onderzoeker in de Clevers groep: ‘Kinderkanker is eigenlijk een ontwikkelingsstoornis, waarbij cellen in een stadium van groei na de bevruchting blijven hangen. Single cell sequencing stelt ons beter in staat om erachter te komen welk stadium dat precies is.’

‘Atlas’ op hoge resolutie
Onderzoekers in de groepen van Hans Clevers en Jan Molenaar zetten de single cell sequencing in bij hun zoektocht naar de oorsprong van neuroblastoom. Clevers en collega’s maakten een ‘atlas’ op hoge resolutie van de ontwikkelende bijnier, het orgaan waarin de meeste gevallen van neuroblastoom ontstaan. Ze analyseerden de genactiviteit van bijnieren in muizenembryo’s, in verschillende fases van de ontwikkeling. Ook vergeleken ze het nieuwe, gedetailleerde beeld van de normale ontwikkeling met tumorweefsel van kinderen met neuroblastoom.

Van de Wetering: ‘We vonden een groepje cellen in de zich ontwikkelende bijnier die sterk overeenkomt met cellen in neuroblastoom. En belangrijk: het profiel van genactiviteit in deze cellen heeft een relatie met de prognose van de kinderen. Dit biedt dus aanknopingspunten voor nieuwe diagnostische tests of therapieën. Ook willen we met deze cellen mini-tumoren kweken voor verder onderzoek naar manieren om de groei van neuroblastoom te stoppen.’

Gemeenschappelijke voorouder
Jan Molenaar bekeek in samenwerking met het Wellcome Sanger Institute in Engeland de ontwikkeling van neuroblastoom met behulp van single cell sequencing. De focus van deze studie lag echter bij patiënten met verschillende prognoses. Molenaar: ‘Verrassend genoeg zagen we een overkoepelend celtype bij alle patiënten met neuroblastoom, ondanks de grote verschillen in hun ziektebeeld. Dit celtype, de zogenoemde sympathoblast, is eigenlijk de gemeenschappelijke voorouder van elk neuroblastoom. Deze kennis leidt tot beter begrip van het ontstaan van de ziekte, en hopelijk uiteindelijk tot een betere behandeling.’

DNA-streepjescodes
In hun onderzoek naar de oorsprong van een zeer agressieve vorm van kinderkanker, maligne rhabdoïde tumor (MRT) genaamd, gebruikten Jarno Drost en collega’s single cell sequencing in combinatie met ‘DNA-streepjescodes’ om de stamboom van deze tumor te achterhalen. Door alle genen van de cellen in MRT-tumoren te analyseren en te vergelijken met gezond weefsel van dezelfde patiënten ontdekten ze de zogenoemde ‘cell of origin’, een migrerende voorlopercel waarbij het al tijdens de ontwikkeling misgaat.

Ze kweekten mini-tumoren van deze cell of origin, om te bekijken hoe ze een gen dat een belangrijke rol speelt bij MRT konden manipuleren. Wat bleek: door dit SMARCB-1 gen uit te schakelen leken de MRT-cellen weer op gezonde cellen. Drost: ‘Het is ongelooflijk mooi om te zien dat dit mogelijk is. Er zijn twee bestaande medicijnen die SMARCB-1 blokkeren, dus dit biedt echt hoop dat we de prognose voor kinderen met MRT kunnen verbeteren.’

Lees meer:

Hanemaaijer, et al. (2021) Single-cell atlas of developing murine adrenal gland reveals relation of Schwann cell precursor signature to neuroblastoma phenotype. PNAS. doi:10.1073/pnas.2022350118

Kildisiute G, Kholosy WM, et al. (2021) Tumor to normal single-cell mRNA comparisons reveal a pan-neuroblastoma cancer cell. Science Advancesdoi:10.1126/sciadv.abd3311

Custers L, et al. (2021) Somatic mutations and single-cell transcriptomes reveal the root of malignant rhabdoid tumours. Nature Communications. doi:10.1038/s41467-021-21675-6

Bron: Prinses Máxima Centrum